Malattie rare, nuove prospettive terapeutiche per epatite cronica

Crotone - Un nuovo farmaco sperimentale potrebbe offrire una nuova possibilità di trattamento per i pazienti con epatite cronica Delta, la forma più aggressiva di epatite cronica virale, per la quale le opzioni terapeutiche approvate restano tuttora limitate. La molecola in questione è un anticorpo monoclonale anti-HBsAg e si chiama brelovitug: i dati più recenti sul farmaco provengono dallo studio clinico di Fase IIb AZURE-1 e sono stati presentati al Congresso dell'Associazione Europea per lo Studio del Fegato (EASL), che si è svolto a Barcellona dal 27 al 30 maggio. I risultati dello studio indicano infatti che il nuovo anticorpo monoclonale sperimentale mostra un'elevata attività antivirale, un miglioramento dei marcatori di danno epatico e un profilo di sicurezza favorevole.

Epatite cronica delta, la forma più aggressiva 

L'infezione cronica da virus dell'epatite Delta (HDV) si sviluppa esclusivamente in persone già infette dal virus dell'epatite B (HBV). Il virus Delta, infatti, è in grado di replicarsi autonomamente ma necessita dell'HBV per completare il proprio ciclo vitale. Per questo motivo, l'infezione interessa esclusivamente pazienti HBsAg-positivi, cioè portatori cronici di epatite B: in queste persone l'infezione da HDV rappresenta la forma di epatite cronica virale più severa e a più rapida progressione, con un rischio notevolmente più elevato di evoluzione verso cirrosi epatica, insufficienza epatica e carcinoma epatocellulare rispetto alla sola infezione da HBV. Molti pazienti arrivano alla diagnosi di HDV quando i danni al fegato sono già in fase avanzata, spesso con fibrosi significativa o cirrosi.

Stabilire il numero esatto delle persone affette da HDV è estremamente difficile e la cifra è oggetto di discussione scientifica. Secondo l'OMS, l'epatite cronica Delta interessa quasi il 5% delle persone che hanno un'infezione cronica da virus dell'epatite B, pari a circa 12 milioni di individui nel mondo: per questo è considerata una malattia rara. La distribuzione geografica dell'HDV è disomogenea: come si evince da uno studio pubblicato nel 2020 sul Journal of Hepatology, una prevalenza particolarmente elevata del virus è stata segnalata in Mongolia, in Moldavia e nei Paesi dell'Africa occidentale e centrale. In generale, si ipotizza una forte sotto-diagnosi della condizione, tanto che le linee guida EASL raccomandano di eseguire lo screening per l'HDV in tutte le persone positive all'epatite B.

Circa 3.000 pazienti in Italia 

Tra le nazioni in cui l'epatite Delta è diffusa c'è anche l'Italia, dove si ritiene che ci siano quasi 3.000 pazienti. Nel nostro Paese la prevalenza della malattia si attesta attorno al 3,4% tra le persone HBsAg-positive, anche se i pazienti seguiti nei centri specializzati nazionali risultano essere più spesso di origine straniera (provenienti soprattutto dall'Est-Europa, dall'Africa sub-Sahariana e dell'Asia).

Le modalità di trasmissione dell'HDV sono analoghe a quelle dell'epatite B: l'infezione da HDV colpisce sia categorie di popolazione fragili, tra cui migranti (per via della mancanza, in alcuni Paesi, del vaccino contro l'epatite B), sex worker e tossicodipendenti (per l'uso di droghe iniettabili), ma anche conviventi di portatori cronici di HBV e soggetti a rischio di infezione per via parenterale.

Il nuovo farmaco sperimentale - Brelovitug è un anticorpo monoclonale anti-HBsAg completamente umano di proprietà di Mirum Pharmaceuticals, che ne ha acquisito i diritti globali nel 2026 tramite l'acquisizione della biotech Bluejay Therapeutics, l'azienda che originariamente lo aveva sviluppato. Il farmaco si lega all'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HbsAg), una proteina che è presente nell'HBV ma anche nell'HDV, e che viene utilizzata dal virus Delta per diffondersi e infettare nuove cellule.

Brelovitug ha ricevuto la designazione di Breakthrough Therapy dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense e quella di farmaco orfano dall'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA). La stessa EMA ha inoltre ammesso brelovitug all'interno del proprio programma PRIME, che ha lo scopo di accelerare il processo di regolamentazione di terapie che hanno il potenziale per rispondere a importanti bisogni medici insoddisfatti.

I risultati dello studio Azure-1 

 Lo studio di Fase IIb AZURE-1 ha coinvolto 53 pazienti con epatite cronica da HDV: nelle prime 24 settimane di sperimentazione, i partecipanti sono stati suddivisi in tre gruppi per ricevere, in maniera randomizzata, due diversi schemi di dosaggio di brelovitug o nessun trattamento. Alla settimana 24, il 100% dei pazienti trattati con brelovitug nella dose da 300 mg una volta a settimana ha ottenuto una risposta virologica, ovvero la riduzione di almeno 2 logaritmi della viremia rispetto al basale o la non rilevabilità dell'RNA del virus Delta nel sangue. Nel gruppo trattato con brelovitug da 900 mg ogni quattro settimane la risposta virologica è stata del 75%, mentre nel gruppo di controllo, non sottoposto a trattamento, non è stata osservata alcuna risposta.

Oltre alla soppressione virale, lo studio ha valutato un endpoint composito costituito da risposta virologica e normalizzazione dell'alanina aminotransferasi (ALT), un esame indicativo di infiammazione e danno epatico. Questo endpoint è stato raggiunto da una quota significativa dei pazienti trattati con brelovitug (45% nel gruppo che ha ricevuto la dose da 300 mg una volta a settimana e 35% in quello trattato con la dose da 900 mg ogni quattro settimane), mentre nessun paziente nel gruppo di controllo ha ottenuto lo stesso risultato. Inoltre, il trattamento con il nuovo anticorpo monoclonale è stato generalmente ben tollerato in entrambi i gruppi di dosaggio, senza segnali di sicurezza tali da interrompere la sperimentazione.

Al termine delle prime 24 settimane dello studio AZURE-1, i pazienti con HDV appartenenti al gruppo di controllo sono stati avviati alla terapia con brelovitug nella dose da 300 mg una volta a settimana.

Dalla sperimentazione al mercato: i prossimi passi

"I risultati di AZURE-1 rafforzano il potenziale di brelovitug come monoterapia efficace e ben tollerata in grado di rispondere a un'esigenza clinica ancora insoddisfatta nell'epatite Delta", ha dichiarato Nancy Shulman, Executive Vice President of Clinical Development di Mirum. Il programma AZURE sta ora proseguendo con gli studi di Fase III, i cui risultati preliminari sono attesi nella seconda metà del 2026: in caso di esiti positivi, l'azienda potrebbe procedere con la richiesta di approvazione di brelovitug alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense.

"I dati preliminari dello studio AZURE-1 presentati al congresso EASL 2026 sono estremamente incoraggianti", ha affermato il professor Pietro Lampertico, Ordinario di Gastroenterologia all'Università degli Studi di Milano e direttore della S.C. di Epatologia della Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano. "La sperimentazione ha dimostrato elevati tassi di risposta virologica e biochimica in pazienti con epatite cronica Delta trattati con brelovitug in monoterapia per 24 settimane. Se questi risultati saranno confermati dallo studio registrativo di Fase III che è in corso, questo nuovo farmaco permetterà di ottimizzare il trattamento e la gestione dei pazienti con epatite cronica da HDV".

"L'epatite cronica Delta rimane la forma più aggressiva di epatite virale e sono urgentemente necessari nuovi approcci terapeutici", ha detto la professoressa Tatyana Kushner, della Divisione di gastroenterologia ed epatologia della Weill Cornell Medicine di New York. Secondo la specialista, i dati di brelovitug "dimostrano una forte attività antivirale insieme a un miglioramento dei marcatori epatici, indicatori chiave di beneficio clinico per i pazienti".

Per Chari A. Cohen, Presidente della Hepatitis B Foundation, "le persone affette da HDV affrontano un grave carico di malattia con opzioni terapeutiche limitate. Progressi come quelli osservati con brelovitug rappresentano un importante passo avanti verso il miglioramento degli esiti clinici per questa comunità di pazienti spesso trascurata".